Rett Sendromu, kendine özgü gidişi sayesinde tanısı klinik olarak konur. Rett sendromlu bireyler, genellikle sorunsuz bir gebelik sonrasında zamanında doğar. Baş çevresi persentilinde düşme genellikle ilk bulgu olması nedeniyle 2002 yılında tanı kriteri olarak kabul edilmiştir. Ancak bireylerin hepsinde görülmemesi nedeniyle daha sonra tanı kriterlerinden çıkarılmıştır. Rett sendromlu bireylerde sık rastlanan büyüme geriliğinden büyük ölçüde beslenme sorunları sorumlu tutulmaktadır. Bireylerin çoğu; kabızlık, gastroösefageal reflü, kusma, yutma güçlüğü gibi sorunlarla karşılaşır. Birçok birey multivitamin ve mineral desteklerine, kalori açısından destekleyici mamalara ihtiyaç duyarken hastaların bir kısmında da gastrostomi ile beslenme gereksinimi vardır.

Rett Sendromu olan çocuklar çoğunlukla konuşma yetisini kaybeder ve ileri evrelerde iletişim sadece yüz ifadeleri ya da vücut dili ile sağlanmaya çalışılır. İletişim kurabilmek amacıyla göz dikme, vücut hareketleri, el çırpma, uzanma, cisimleri atma, öfke nöbetleri şeklinde bazı davranışlar geliştirirler. Özellikle orta hatta yapılan el çırpma, ovalama, ovuşturma, yıkama, vurma, elleri ağza götürme, parmaklarını bükme ve sıkma şeklinde stereotipik el hareketleri hastalığın karakteristik özelliklerindendir. Ekstrapiramidal hareket ve duruş bozuklukları, geniş tabanlı yürüme, apraksi ve ataksi hastalarda sık görülür.